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张雁云研究组揭示黄芩素的代谢免疫学调控和治疗作用机制
来源:上海交通大学基础医学院  作者:上海市免疫学研究所 文/黄洁芳    2013-04-25

中药组份对难治性疾病的治疗作用及其调控机制日益受到国际医学界的重视,已成为医药领域研究前沿热点。44日,国际转化医学重要学术期刊《Cell Death & Disease》在线发表张雁云研究组最新研究成果 “Inhibition of 12/15-lipoxygenase by baicalein induces microglia PPARβ/δ: a potential therapeutic role for CNS autoimmune disease”。该研究发现黄芩素具有重要的代谢免疫学调控作用。在多发性硬化症(Multiple Sclerosis MS)疾病模型中,黄芩素可通过抑制中枢神经系统中12/15脂氧合酶活性,导致小胶质细胞中PPARβ/δ表达上调,进而降低吞噬作用和减少促炎因子及趋化因子的产生,最终有效缓解疾病。

MS是常见的中枢神经系统自身免疫性疾病。最近研究表明脂类代谢异常在其发病过程中可能起着重要的作用。花生四烯酸及其脂代谢物已被证明涉及多种人类炎症疾病的发生,其中花生四烯酸脂代谢的关键酶——12/15脂氧合酶(12/15-lipoxygenase,12/15-LO)可能对炎症反应具有调控作用,但其在中枢神经系统自身免疫病中的作用机制并未得到解析和明确。实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune EncephalomyelitisEAE)是经典的MS疾病模型,张雁云研究组采用黄芩素对EAE进行治疗,研究其对疾病发生发展的作用,旨在进一步阐明12/15-LO对中枢神经系统自身免疫性疾病的调控机制,并探索新的治疗靶点和手段。

研究组发现,经黄芩素处理后,小鼠的EAE疾病得到显著缓解。对其作用机制的进一步探索发现,黄芩素对12/15-LO的抑制可上调中枢神经小胶质细胞中过氧化物酶体增殖物活化受体β/δPPARβ/δ)的表达,通过影响其下游的NF/ΚBMAPK信号通路,使中枢神经小胶质细胞的吞噬作用下降以及促炎因子和趋化因子的产生减少;同时,PPARβ/δ的高表达也抑制了自身免疫性T细胞向中枢神经系统的迁移,从而抑制中枢神经小胶质细胞的活化。此二者使得中枢神经系统中主要的免疫细胞小胶质细胞的活性受到抑制,炎症反应减轻,疾病得到缓解。进一步研究发现,黄芩素只对12/15-LO的活性产生抑制作用,而不影响12/15-LO5-LO的表达水平以及5-LO的活性。 此外,在12/15-LO的脂代谢产物中,12-碳四烯酸(12-HETE)能够逆转黄芩素介导的PPARβ/δ的上调,进一步验证了黄芩素是通过抑制12/15-LO进行调控的,表明其具有较好的特异性和明确的靶向性。该研究发现了12/15-LO在中枢神经系统自身免疫性疾病中的调控作用,揭示了黄芩素参与代谢免疫学调控的机制,为形成多发性硬化症等自身免疫性疾病的临床治疗新策略提供了理论基础和实验依据。

论文通讯作者张雁云为上海市免疫学研究所研究员、基础医学院研究组长(PI);第一作者徐经纬、张易是其博士研究生。此项研究得到了国家科技部、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委和上海市科委等科研项目经费资助。

全文链接:http://www.nature.com/cddis/journal/v4/n4/full/cddis201386a.html

 

 
 
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