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余健秀课题组在《自然通讯》发表最新研究成果
来源:上海交通大学基础医学院  作者:生物化学与分子细胞生物学系 文/王艳丽     2013-03-28

619日,国际著名杂志Nature Communications 《自然通讯》在线发表余健秀课题组最新研究成果“SUMO1 modification of PTEN regulates tumorigenesis by controlling its association with the plasma membrane”。该研究首次发现了肿瘤抑制蛋白PTEN类泛素化1SUMO1)修饰可直接介导PTEN膜结合的重要生化现象,并据此阐释了经典PTEN-PI3K-AKT信号通路的最新分子机制。

PTEN是一个非常重要的肿瘤抑制蛋白,能通过有效拮抗PI3K-AKT信号传导通路阻止肿瘤的发生发展。作为脂类磷酸酶,PTEN能将细胞膜上的PIP3去磷酸化生成PIP2,进而拮抗PI3K介导的细胞生长、代谢、增殖和存活信号。因其重要的生物学特性,长久以来,PTEN一直是细胞生物学、分子生物学、肿瘤学等众多领域的研究热点。PTEN发挥其最主要功能(将PIP3转换成PIP2)的条件是须先结合到细胞膜上,但生理状况下,PTEN主要分布在细胞浆和细胞核内,只有某些细胞系在特定条件下可观察到PTEN蛋白能转运至细胞膜上。多年来,许多科学家在思考:胞浆内的PTEN是如何与细胞膜内侧的底物PIP3发生相互作用的呢?

余健秀研究员课题组近期解开了该谜题,并由此揭示了经典PTEN-PI3K-AKT信号通路的最新分子机制,即SUMO1化修饰可直接介导PTEN膜结合,并快速将PIP3转换成PIP2,进而抑制PI3K-AKT信号通路及肿瘤的发生发展。在余健秀研究员的精心指导下,黄建副教授(第一作者)及助理实验师闫洁(共同第一作者)等首次鉴定出PTEN的一种新型蛋白修饰,即类泛素化修饰(SUMOylation),可以发生在K266 and K254两个位点上,这两个位点均定位于PTENC2结构域。体内研究结果也表明,SUMO1修饰对于PTEN的肿瘤抑制功能是绝对必须的,且这种修饰直接参与了PTEN与细胞膜内侧底物PIP3的相互作用。在取得上述发现的基础上,张健研究员(共同第一作者)运用计算机模拟了SUMO1 C -末端甘氨酸羧基与PTEN K266 ε-氨基之间形成共价异肽键的三维结构分子模型,分析表明,SUMO1PTEN通过形成带正电荷的同一界面,可增强与带负电荷磷脂膜的相互结合。

余健秀研究员于20099月归国加入上海交通大学基础医学院,目前受聘担任生物化学与分子细胞生物学系课题组组长。参与课题研究的还包括上海交通大学医学院陈国强、程金科以及美国UCSD冯根生教授等。该研究项目获国家科技部、国家自然科学基金委和上海市科委经费支持。

论文链接:http://www.nature.com/ncomms/journal/v3/n6/full/ncomms1919.html

 
 
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