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《自然-通讯》在线发表于烨课题组P2X受体研究新成果
来源:上海交通大学基础医学院  作者:生理学教研室 文/杨扬    2014-06-20

《自然-通讯》(Nature Communications619日在线发表了于烨研究员与兰州大学王锐教授领导的科研团队在离子通道研究领域的新成果——Relative motions between left flipper and dorsal fin domains favour P2X4 receptor activation。这一成果是由兰州大学/上海交大医学院联合培养研究生赵文珊及上海交大医学院研究生汪津等共同完成。

P2X受体是由胞外三磷酸腺苷(ATP)门控的非选择性阳离子通道,普遍存在于高等生物的兴奋性与和非兴奋性细胞中。近年来,P2X 受体作为新的药物靶标而备受关注,目前已有多个针对该受体的小分子药物进入到临床试验阶段。其中,P2X受体各亚型高度特异的药物分子的发现是该领域研究的热点和难点问题之一,而通道门控新机制的揭示将会为这一类药物分子的发现提供新的线索。

该项研究综合运用分子生物学、膜生物物理学、计算生物学等方法,发现 ATP结合导致相邻亚基之间的疏水相互作用发生变化,引起了胞外 LF DF 区域的相对运动,进而引起通道开放(图1)。作者首先对P2X4受体晶体结构进行分子模拟,发现ATP的结合改变了LF DF区域构象变化的内在规律。为了证明这一构象变化对通道门控起至关重要的作用,作者通过在 LF DF 区域引入人工二硫桥以及锌离子金属桥来限制这一相对运动,通道的功能几乎完全被抑制;而消除这些限制则使通道功能得到恢复。进一步结合自由能的三维重构、突变电生理与细胞生物学等实验,发现 LF DF 区域疏水相互作用的改变与这一相对运动的相互关联。

该项研究揭示了 P2X 门控过程中的重要构象变化,为基于受体的小分子药物设计(尤其是P2X受体各亚型特异的新型分子发现)提供了重要线索。目前,后续相关的研究正在开展,有望在不久的将来发现新的针对P2X不同亚型的特异的化学小分子。

该项研究得到了国家自然科学基金委“优秀青年”科学基金、科技部“重大科学研究计划”、基金委面上项目、科技部“重大新药创制”国家重大科技专项以及中国科学院上海有机所开放课题的资助。文章全文链接:

http://www.nature.com/ncomms/2014/140619/ncomms5189/pdf/ncomms5189.pdf

 
 
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