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王宏林组发现Wnt信号通路抑制基因SFRP4的甲基化在银屑病发病机理中的作用
来源:上海交通大学基础医学院  作者:文、图/王红    2015-04-02

近日,国际学术期刊《The Journal of Immunology(影响因子5.362)在线发表了我院王宏林组题为“Epigenetic Downregulation of SFRP4 Contributes to Epidermal Hyperplasia in Psoriasis”的研究论文,揭示了在自身免疫性疾病银屑病病人和类银屑病小鼠模型中,Wnt信号通路的重要抑制基因分泌型卷曲相关蛋白4SFRP4)由于甲基化而表达降低,增加表皮角质形成细胞的过度分裂增殖,从而参与到银屑病的发病机制中,并且证明在小鼠模型中补充SFRP4蛋白能够有效抑制银屑病表型。

SFRP蛋白家族是抑制Wnt信号通路的重要蛋白。这类蛋白能够和Wnt配体分子竞争性结合,从而阻止或减少Wnt蛋白配体分子和其细胞膜表面的卷曲受体结合的程度,起到抑制Wnt信号通路的调控作用。Wnt信号通路在进化中高度保守,从果蝇到人类都非常类似。作为一个复杂的蛋白质作用网络,其功能最常见于胚胎发育和癌症,但也参与成年动物的正常生理过程。事实上,Wnt通路参与了和皮肤相关的几乎所有生物学事件,包括肿瘤、炎症、伤口愈合、干细胞和老化。Wnt信号通路的异常将会导致基因表达等细胞活动的异常,而这种现象在包括银屑病等皮肤疾病在内的各种疾病中都有所发现。正因为此,Wnt通路和其调控元件的异常表达在各类疾病中参与发病机制的情况被广泛研究。但是,对于银屑病中Wnt通路的元件参与发病机制和其治疗潜能的研究并不深入,导致其在临床的进一步开发受到了极大的限制。

白晶博士后等在王宏林研究员的指导下,利用两种不同的类银屑病小鼠模型,探讨了Wnt抑制性调节元件SFRP4参与银屑病发生发展的具体机制。研究发现,在银屑病病人组织样本和小鼠模型组织样本中,SFRP4在基因和蛋白水平的表达均比正常对照组织显著降低。研究人员通过细胞实验证实了重组的SFRP4蛋白可以在体外抑制由炎症因子IL-6引起的角质形成细胞的过度分裂增殖,这可能部分说明为什么病灶部位SFRP4表达降低后角质形成细胞增殖加速造成表皮增厚。并且,在体内补充重组SFRP4蛋白可以显著改善两种类银屑病小鼠模型的疾病表型,包括减少表皮厚度和真皮淋巴细胞浸润数量等。进一步地,他们提出假设,基因启动子的甲基化有可能是银屑病病灶部位SFRP4表达降低的原因。针对银屑病病人临床样本和类银屑病小鼠模型,使用亚硫酸氢盐结合二代测序的甲基化研究发现,SFRP4启动子CpG岛发生显著的甲基化。在30%的病人样本中甚至检测出几乎100%的甲基化水平。并且在小鼠模型中通过腹腔注射去甲基化试剂5-aza-dc能够显著恢复SFRP4的基因表达水平,随之显著改善类银屑病模型小鼠的炎症表型。因此,此项研究证明了启动子CpG岛甲基化参与造成银屑病病灶部位Wnt信号通路负向调节基因SFRP4的表达降低,并提示SFRP4具有治疗银屑病的应用潜能。

该研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委和上海市教委的资助。

 
 
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